2019年10月8日，我院兰雨研究员、解放军总医院第五医学中心刘兵研究员（暨南大学讲座教授）、四川大学胡洪波研究员的合作研究在免疫细胞发育领域取得重要进展，在Immunity（生物1区，IF=21.52）在线发表了题为“Single-cell RNA Sequencing Resolves Spatiotemporal Development of Pre-thymic Lymphoid Progenitors and Thymus Organogenesis in Human Embryos”的研究成果。胡洪波、刘兵、兰雨研究员为论文的共同通讯作者。

T淋巴细胞是宿主适应性免疫系统中最重要的免疫细胞之一，在抵抗病原入侵、维持机体稳态以及抗肿瘤等方面起到不可或缺的作用。胸腺是T淋巴细胞发育的必需场所。胎肝或骨髓来源的胸腺定植祖细胞（thymus seeding progenitor, TSP）迁移定植到胸腺后，即为早期胸腺祖细胞（early thymic progenitor，ETP）。ETP在胸腺中经过增殖、特化、T细胞受体重排、阳性选择和阴性选择，形成成熟的胸腺细胞即初始T淋巴细胞输出至外周。由于技术手段制约以及样品稀缺，对于人类胚胎最早T淋巴细胞发生的认识相当匮乏。 

该研究精细解析了人胚胸腺器官发生阶段ETP的分子特征异质性。研究者利用高通量单细胞转录组测序首先鉴定出三个ETP亚群。通过比较embryonic ETP和fetal ETP的差异表达基因，推断在胸腺内血管形成（8周）前后，造血祖细胞可能通过不同的方式迁入胸腺。为了追溯胸腺中ETP的起源，研究者进一步将胸腺ETP与不同发育阶段生血位点（主动脉-性腺-中肾区）、造血位点（胎肝）和循环血中的淋系祖细胞进行联合分析，鉴定出与胎肝中淋系祖细胞更相似的TSP-like ETP，以及具有活跃细胞周期状态的proliferating ETP，描绘了从胎肝的TSP、胸腺TSP-like ETP继而proliferating ETP到fetal ETP2的发育路径。研究者进一步在转录组水平实现了对于胸腺器官发生之前的早在5周左右的主动脉-性腺-中肾区淋系祖细胞的群体捕获和分子特征分析。 

此外，研究者还深入分析了人胚胸腺中gd和ab T淋巴细胞早期特化过程中的不同基因调节模式；解析了胸腺上皮细胞早期分化事件，发现皮质上皮细胞的成熟早于髓质上皮细胞。为了阐明胸腺中微环境细胞成分对造血细胞的潜在调控作用，研究者利用受配体分析进一步预测了上皮、间质、内皮细胞群体与不同造血细胞群体之间的潜在相互作用。 

该研究在国际上首次通过单细胞转录组测序构建了人类胚胎早期T淋巴细胞发育以及胸腺器官发生的分子图谱。这些发现为人类早期T淋巴细胞发生的调节机制研究以及T淋巴细胞体外再生策略研究提供了重要的理论支撑和数据库资源。

该研究得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委项目、广东省珠江人才计划等科研项目的经费支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.09.008