近日，基础医学与公共卫生学院张海鹏教授团队在国际权威期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为“Nuclear VCP drives colorectal cancer progression by promoting fatty acid oxidation”的研究论文。暨南大学张海鹏教授、中山大学附属第六医院李凯研究员和广东省人民医院邢帆研究员为该论文的共同通讯作者。暨南大学博士后黄有为、博士研究生王芳和暨南大学林熙教授为该论文的共同第一作者。

肥胖是结直肠癌的重要危险因素之一。研究显示，结直肠癌细胞倾向于向富含脂肪细胞的组织扩散，表现出明显的“脂肪酸成瘾性”。癌细胞可以从周围脂肪细胞中摄取脂肪酸促进其氧化代谢（fatty acid oxidation, FAO), 为肿瘤细胞的生长提供原料。然而，脂肪酸氧化代谢在结直肠癌中的调控机制尚不清楚。

该研究通过代谢组学和转录组学合并分析，揭示了含缬酪肽蛋白（valosin-containing protein, VCP）在结直肠癌细胞中调控脂肪酸氧化代谢的新机制。研究显示，VCP进入细胞核并结合组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1），加速HDAC1降解，从而增强脂肪酸氧化代谢关键基因的转录表达，促进结直肠癌细胞脂肪酸氧化代谢。

在葡萄糖供应有限的环境中，脂肪酸是癌细胞的“替代燃料”。该研究发现，降血糖一线药物二甲双胍处理结直肠癌细胞后，显著上调肿瘤细胞的脂肪酸氧化代谢水平；使用小分子VCP抑制剂能够阻断由二甲双胍引起的脂肪酸氧化代谢水平升高。基于VCP 抑制剂和二甲双胍的联合疗法，在体内结直肠癌模型和患者来源的异种移植瘤（PDX）模型中表现出优异的肿瘤抑制效应。这一研究阐明了结直肠癌“脂肪酸成瘾性”的潜在机制，并为探索VCP抑制剂联合二甲双胍治疗结直肠癌的临床研究提供了理论依据。

本研究得到了国家自然科学基金面上项目、广东省自然科学基金杰出青年项目和珠江科技新星专项等项目的支持。 

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2221653120

文稿：王芳

编辑/校对：肖冬梅

初审：张海鹏

复审：白剑

终审：陈国兵