我院陈果教授在Nature communications发表最新研究成果

发布时间:2019-07-22 发布人:

2019719,我院陈果博士与埃默里大学XingmingDeng教授合作在Nature communications杂志发表了题为“Acetylation regulates ribonucleotide reductase activity and cancercell growth的研究论文,我院陈果教授为该论文的第一作者,美国埃默里大学Winship 癌症研究所的Xingming Deng教授为该论文的通讯作者。该论文揭示了一种调控RNR酶活的乙酰化翻译后修饰,拓展了对dNTPs供给时空调控的认识。

  

  

该研究通过体外生化手段以及体内细胞生物学验证,发现了RNR 小亚基RRM2 95位赖氨酸(K95)存在高丰度的乙酰化修饰,通过结构分析发现K95定位于RRM2同源二聚体的界面与对方姐妹分子的E174E105 形成两个稳定的盐桥。研究人员进一步发现K95乙酰化修饰(Ac-K95RRM2)破坏了RRM2同源二聚体的形成和活性RNR异源四聚体的组装,显著的抑制了RNR的酶活。通过siRNA筛选,研究人员还鉴定了RRM2Ac-K95 乙酰化酶(acetyltransferase)和去乙酰化酶(deacetylase),其分别为KAT7Sirt2

  

  

DNA合成主要发生于DNA复制期(S phase)和DNA修复时,为了进一步明确Ac-K95的生理功能,研究人员发现Ac-K95RRM2在细胞周期的S期比G1期显著减少,保证了SDNA复制时RNR的激活,和足量的dNTP供给。同时发现,在DNA损伤的时候,ATR磷酸化RRM2并增强与其去乙酰化酶Sirt2相互作用和去乙酰化过程,保证了在DNA损伤条件下RNR的快速激活和有效的DNA修复。不断的DNA复制和分裂是肿瘤细胞的主要特征,论文中研究人员发现肿瘤细胞通过高表达RRM2去乙酰化酶来激活RNR,为肿瘤的快速增值提供足量的dNTPs支持。该研究鉴定了一种新的调控RNR酶活的翻译后修饰方式,并详细阐述了其在DNA复制和DNA修复时保证dNTPs浓度平衡中的作用,揭示了一种新的保持基因组稳定性的机制。并为基于DNA复制和修复的肿瘤治疗提供了一种新的靶点和思路。